Η εύθραστη νοημοσύνη μας (Μέρος Α’)

του Gerald R. Crabtree

(από το Stanford University)

                                     

      Νέες ανακαλύψεις στη γενετική, την ανθρωπολογία, και νευροβιολογία προλέγουν ότι ένας πολύ μεγάλος αριθμός γονιδίων αποτελούν την βάση των νοητικών και συναισθηματικών ικανοτήτων μας, καθιστώντας αυτές τις ικανότητες γενετικώς εκπληκτικά εύθραυστες.

     Θα έβαζα στοίχημα ότι εάν ένας μέσος πολίτης των Αθηνών του 1000 π.Χ. επρόκειτο να εμφανισθή ξαφνικά ανάμεσά μας, αυτός/αυτή θα ήταν ανάμεσα στους πιο ευφυείς και ζωντανούς διανοητικώς συναδέλφους και φίλους μας, με καλή μνήμη, μεγάλο εύρος ιδεών και ξεκάθαρη άποψη για τα σπουδαία θέματα. Επιπλέον, θα έκανα την εικασία ότι θα ήταν ανάμεσα στους πλέον σταθερούς συναισθηματικώς φίλους και συναδέλφους μας. Θα έβαζα αυτό το στοίχημα και για τους αρχαίους κατοίκους της Αφρικής, Ασίας, Ινδίας, ή τους Αμερικανούς, των πρίν από 2000-6000 έτη περίπου. Η βάσις για το στοίχημά μου προέρχεται από νέες εξελίξεις στη γενετική, ανθρωπολογία, και νευροβιολογία που κάνουν μια καθαρή πρόβλεψη ότι οι νοητικές και συναισθηματικές ικανότητές μας είναι γενετικώς εκπληκτικά εύθραυστες.

     Για να εκτιμήσουμε αυτήν την ευθραυστότητα, πρέπει να γνωρίσουμε κατ’ αρχήν πόσα γονίδια απαιτούνται για τις νοητικές μας ικανότητες. Όσο μεγαλύτερος ο αριθμός των  γονιδίων που απαιτούνται, τόσο περισσότερο ευάλωτοι είμαστε ως είδος σε τυχαία γενετικά συμβάντα που μειώνουν τη νοητική και συναισθηματική μας προσαρμοστικότητα. Προσφάτως, τα μέσα για να απαντήσουμε αυτό το ερώτημα έχουν αναδυθή από γενετικές μελέτες και αντιλήψεις του ανθρωπίνου  γονιδιώματος. Ουκ ολίγες σειρές αποδείξεων δείχνουν ότι ο αριθμός των γονιδίων που απαιτείται για την κανονική ανθρώπινη νοημοσύνη ίσως είναι εξαιρετικά μεγάλος.

     Ίσως ο πλέον αποτελεσματικός τρόπος υπολογισμού του αριθμού των ανθρώπινων γονιδίων, τα οποία χρειάζονται για την πλήρη νοητική λειτουργία, πρέπει να  βασιστή σε μελέτες πάνω στην συνδεόμενη με το Χ νοητική ανεπάρκεια (XLID). Δεδομένου ότι οι άρρενες έχουν μόνο ένα χρωμόσωμα Χ,  δεν μπορεί να να υπάρξει διάσωση ή αναπλήρωση των αποτελεσμάτων των μεταλλάξεων του χρωμοσώματος Χ από το δεύτερο αντίγραφο, σε αντίθεση με τις μεταλλάξεις στα άλλα χρωμοσώματα. Τρέχουσες μελέτες δείχνουν ότι μετάλλαξη περίπου 215 γονιδίων σχετιζόμενων με την νοητική ανεπάρκεια (ID) στο χρωμόσωμα Χ προκαλούν XLID ή συναισθηματική ανικανότητα - αυτό αντιπροσωπεύει περίπου  το 25% των γονιδίων στο χρωμόσωμα Χ. Από αυτά, 86 έχουν χαρακτηρισθή και δεν φαίνεται να είναι νεόμορφα (μια ενίσχυση ακατάλληλης λειτουργίας). Αυτό δίνει μια συντηρητική εκτίμηση ότι περίπου 10% του συνόλου των ανθρώπινων γονιδίων εμπλέκονται στη νοητική λειτουργία. Δεδομένου ότι μετάλλαξη οποιουδήποτε από αυτά τα γονίδια μπορεί να προκαλέσει νοητική ανικανότητα, μπορούμε να συμπεράνουμε ότι δεν λειτουργούν ως ένα γεροδεμένο δίκτυο, αλλά μάλλον ως κρίκοι σε μια αλυσίδα, η αποτυχία οποιουδήποτε εκ των οποίων οδηγεί σε νοητική ανικανότητα. Το χρωμόσωμα Χ δεν φαίνεται να είναι εμπλουτισμένο με γονίδια που απαιτούνται για την νοητική ανάπτυξη, και συνεπώς μπορούμε να κάνουμε την προβολή ότι απαιτούνται από 2000 έως 5000 γονίδια για τη νοητική και συναισθηματική λειτουργία. Αυτό ενισχύεται από το εύρημα ότι η αυτοσωμική υπολειπόμενη νοητική καθυστέρηση φαίνεται να είναι πολύ ετερογενής, ακόμη και μέσα σε ένα γενετικά όμοιο υπόστρωμα, δείχνοντας ότι οφείλεται σε μεταλλάξεις σε πολλά γονίδια. Πολλά από αυτά τα γονίδια φαίνεται να λειτουργούν εμμέσως, όπως οι υπομονάδες των  ρυθμιστικών συμπλεγμάτων nBAF της χρωματίνης, τα οποία είναι καθολικοί μεταγραφικοί ρυθμιστές. Αυτό κάνει φανερό ότι ένα γονίδιο δεν είναι αναγκαίο να είναι λειτουργικά εξειδικευμένο ως προς τον εγκέφαλο ή ακόμη και τον άνθρωπο, για να είναι σημαντικό για τις ειδικές ανθρώπινες νοητικές ικανότητες. Τελικά, ο αριθμός των γονιδίων που λειτουργούν ως κρίκοι σε μια αλυσίδα για να υποστηρίξουν την κανονική νοημοσύνη αντανακλάται στη συχνότητα, με την οποία οι ανθρώπινες γενετικές ασθένειες έχουν ένα συστατικό (ID). Πρόσφατη μελέτη της βάσης δεδομένων του ΟΜΙΜ (Online Mendelian Inheritance in Man), άν και όχι πλήρης, δείχνει ότι το ήμισυ περίπου των ανθρώπινων γενετικών ασθενειών έχουν νευρολογικό συστατικό, συχνά περιλαμβάνοντας κάποιους παράγοντες ID, σε συμφωνία με την αντίληψη ότι απαιτούνται πολλά γονίδια για τη νοητική και συναισθηματική λειτουργία. Οι αναφερόμενες μεταλλάξεις έχουν αρκετά αλληλόμορφα, συχνά de novo μεταλλάξεις που μειώνουν τη γονιμότητα. Ωστόσο, καθένα από αυτά τα γονίδια θα υπόκειται επίσης σε δωδεκάδες, εάν όχι εκατοντάδες, ασθενέστερες μεταλλάξεις που οδηγούν σε μειωμένη λειτουργία, αλλά δεν θα επηρέαζαν σημαντικά τη γονιμότητα και ως εκ τούτου θα μπορούσαν να συσσωρεύωνται με τον χρόνο.

     Με βάση τις εκτιμήσεις της συχνότητας, με την οποία εμφανίζονται επιβλαβείς μεταλλάξεις στο ανθρώπινο γονιδίωμα, και την υπόθεση ότι απαιτούνται 2.000 έως 5.000 γονίδια για την νοητική ικανότητα, είναι πολύ πιθανό ότι μέσα σε 3.000 χρόνια (~120 γενεές) όλοι έχουμε υποστή δύο ή περισσότερες μεταλλάξεις επιβλαβείς για την νοητική και συναισθηματική μας σταθερότητα. Πρόσφατες μελέτες στο ανθρώπινο γονιδίωμα αποκάλυψαν ότι υπάρχουν, ανά γενεά, περίπου 60 νέες μεταλλάξεις ανά γονιδίωμα και περίπου 100 ετερόζυγες μεταλλάξεις ανά γονιδίωμα που προβλέπεται να παράγουν απώλεια λειτουργίας, κάποιες από τις οποίες είναι πιθανόν να επηρεάζουν γονίδια εμπλεκόμενα στην ανθρώπινη νοημοσύνη. Ωστόσο, ετερόζυγες μεταλλάξεις (αυτές που επηρεάζουν μόνο ένα αντίγραφο) δεν θεωρούνται γενικά προβληματικές, έως ότου αναχθούν σε ομοζυγωτία. Νέες ανακαλύψεις, όμως, δείχνουν ότι το ανθρώπινο νευρικό σύστημα είναι μοναδικά ευάλωτο σε απώλεια της ετεροζυγωτίας. (LOH).

     Επαναλαμβανόμενα στοιχεία LINE-1 (L1) αναφέρθηκαν προσφάτως να μετατοπίζωνται σε ανθρώπινους νευρώνες, οδηγώντας σε αδρανοποίηση νευρωνικών γονιδίων. Η σωματική προέλευση αυτών των μετατοπίσεων καταδείχτηκε με απ’ ευθείας αλληλούχηση του DNA (sequencing) διαφορετικών περιοχών του εγκεφάλου, η οποία αποκάλυψε ότι και άλλα επαναλαμβανόμενα στοιχεία θα μπορούσαν να μετατοπίζωνται και να εισδύουν ή να ρυθμίζουν κρίσιμα νευροαναπτυξιακά γονίδια. Πράγματι, έχουν μια τάση να εισδύουν σε μεταγραμμένα γονίδια, τροποποιώντας την μεταγραφή. Οι εισδοχές L1 συμβαίνουν σε νευρικά βλαστικά κύτταρα και οδηγούν σε κλώνους νευρώνων με ειδικές θέσεις εισδοχής. Κάθε νευρώνας υπολογίζεται να υφίσταται περίπου 80 εισδοχές L1, δείχνοντας ότι η γονιδιακή έκφραση δυσ-ρυθμίζεται στους περισσότερους νευρώνες. Αυτές οι εισδοχές μπορούν να οδηγήσουν σε ανενεργοποίηση των υπόλοιπων κανονικών αλληλόμορφων ενός ετερόζυγου ουσιαστικού γονιδίου  σε έναν κλώνο των νευρικών βλαστικών κυττάρων, δημιουργώντας ως εκ τούτου μια εστιακή (εντοπισμένη σε ένα σημείοl) βλάβη στον εγκέφαλο. Πολλοί νευρώνες με επιβλαβείς εισδοχές θα μπορούσαν να απομακρύνωνται από την αποτυχία τους να σχηματίσουν αποτελεσματικά νευρικά κυκλώματα, αλλά αυτό σίγουρα δεν συμβαίνει πάντοτε, διότι έχουν τεκμηριωθή εισδοχές L1 στα γονίδια ID. Μια πρακτική συνέπεια αυτών των μελετών είναι ότι ιδανικά δίδυμα θα έχουν διαφορετικούς υποπληθυσμούς νευρώνων, και εξ αυτού η συνεισφορά των γενετικών παραγόντων θα υποεκτιμάται στις κλασικές μελέτες των διδύμων. Είναι επίσης αξιοσημείωτο ότι ο αριθμός των γονιδίων που υπολογίζεται με αυτόν τον τρόπο ότι αποτελεί τη βάση της νοητικής λειτουργίας θα ήταν πολύ μεγαλύτερος από αυτόν που υπολογίζεται με την ανάλυση του χρωμοσώματος Χ, διότι ακόμη και τα γονίδια, των οποίων η μετάλλαξη προκαλεί εμβρυική θνησιμότητα, θα μπορούσαν να αδρανοποιούνται με την εισδοχή κινητών στοιχείων, όπως τα τρανσποζόνια L1. Άλλες λιγότερο προφανείς συνέπειες είναι ότι αυτή η οδός προς την ομοζυγωτία θα καθιστά τη νοητική ικανότητα λιγότερο κληρονομήσιμη, πράγμα το οποίο συνεπάγεται ισχυρότερη επιλεκτική πίεση για να διατηρηθούν νευρολογικά χαρακτηριστικά (περισσότερα γι’ αυτό αργότερα).

     Άλλη οδός για την ομόζυγη ανενεργοποίηση, σε άτομα που ήδη φέρουν μια μετάλλαξη σπερματικής γραμμής στο ένα αλληλόμορφο ενός γονιδίου που απαιτείται για νοητική ικανότητα (fitness), είναι ένα χαρακτηριστικό του νευρικού συστήματος που ήλθε πρόσφατα στο φώς: καθώς φαίνεται, μεταξύ 10 % και 50% των ανθρώπινων νευρώνων είναι ανευπλοϊδείς (δηλαδή, έχουν χρωμοσωμικές ανωμαλίες που οδηγούν σε θραύση, απώλειες και διπλασιασμούς γενετικού υλικού). Και πάλι, φαίνεται ότι η ανευπλοϊδία μπορεί να έχη τις ρίζες της στα νευρικά βλαστικά κύτταρα και ως εκ τούτου να είναι κλωνική, έχοντας ως αποτέλεσμα μια εστιακή (εντοπισμένη σε ένα σημείο) απώλεια λειτουργίας  σε μια ειδική περιοχή του εγκεφάλου. Επιπλέον, νευρώνες με ανευπλοϊδή γονιδιώματα σχηματίζουν γενετικώς ψηφιδωτά νευρικά κυκλώματα, ως μέρος της κανονικής οργάνωσης του εγκεφάλου των θηλαστικών.  Ανευπλοϊδία του χρωμοσώματος 21 είναι φυσικά η βάση του συνδρόμου Down, το οποίο συνοδεύεται από μείωση της νοητικής λειτουργίας, και δίνει μια εικόνα του αποτελέσματος των μεταβολών στον αριθμό αντιγράφων των γονιδίων. Η διαφοροποίηση στον αριθμό αντιγράφων φαίνεται να παίζει ρόλο σε αρκετές νευρολογικές παθήσεις, συμπεριλαμβανομένου του αυτισμού. Τα ανωτέρω δύο επιχειρήματα υποδεικνύουν ότι η εστιακή LOH θα μπορούσε να είναι ένα υποκείμενο χαρακτηριστικό των νευρολογικών ασθενειών, το οποίο θα ήταν δύσκολο να ανιχνευθή με τις σημερινές προσεγγίσεις της αλληλούχησης γονιδιώματος. Για να ταυτοποιηθή η εστιακή LOH, νευρώνες από πολλές περιοχές του εγκεφάλου θα έπρεπε να δειγματισθούν και να καθορισθή η αλληλουχία του DNA τους. Δεδομένου ότι η ανευπλοϊδία και η εισδοχή τρανσποζονίων είναι μη σπερματικές οδοί στην ανενεργοποίηση των ομόζυγων γονιδίων, θα μπορούσαν αμφότερες να οδηγούν σε παρερμηνεία των μελετών με ιδανικά δίδυμα και να καθιστούν τα νευρολογικά χαρακτηριστικά πιο δύσκολο να διατηρηθούν από την επιλογή.

     Ένα τρίτο, και πιθανόν ακόμη πιο ζημιογόνο, αποτέλεσμα της ετεροζυγωτίας συμβαίνει, όταν υφίστανται μετάλλαξη αλληλόμορφα δύο ή περισσοτέρων γονιδίων που εμπλέκονται στη νοητική ή συναισθηματική λειτουργία. Οι υπολογισμοί στη θυρίδα 1 (σ.σ. δεν έχει συμπεριληφθή), και πρόσφατες μελέτες αλληλούχησης γονιδιώματος πληθυσμού, υποδεικνύουν ότι οι περισσότεροι εξ ημών είμαστε ετερόζυγοι εξ αιτίας μεταλλάξεων που επηρεάζουν δύο ή περισσότερα από τα 2000-5000 γονίδια που εκτιμάται ότι απαιτούνται για την νοητική λειτουργία. Ετερόζυγη ανενεργοποίηση δύο ή περισσότερων γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες μέσα στην ίδια βιοχημική πορεία, γενετικό κύκλωμα, ή σύμπλεγμα πρωτεϊνών, μπορεί να μειώση τη λειτουργία, ομοίως όπως μια μονή ομόζυγη μετάλλαξη. Ένα πρόσφατο παράδειγμα είναι το εύρημα ότι η ID μπορεί να παραχθή με μετάλλαξη τουλάχιστον έξι υπομονάδων του συμπλέγματος nΒaf. Σε ένα δεδομένο άτομο, διαφορετικές ετερόζυγες μεταλλάξεις φαίνεται να οδηγούν σε μειωμένη λειτουργία και ID. Γενικώς, είναι δύσκολο να γνωρίζουμε εάν η απώλεια του ενός αλληλόμορφου π.χ. σε ένα ένζυμο, το οποίο απομακρύνει ένα νευροτοξικό ενδιάμεσο, θα προκαλούσε βλάβες σε ένα άτομο ετερόζυγο για ένα γονίδιο που απαιτείται για την δενδριτκή μορφογένεση. Αυτές οι θεωρήσεις καθιστούν δύσκολες τις ανθρώπινες γενετικές μελέτες που προορίζονται να βρουν τα γονίδια που ενέχονται στις γνωστικές ανωμαλίες του ανθρώπου, αλλά  η διπλή ή σύνθετη ετεροζυγωτία θα συνεισέφερε σχεδόν με βεβαιότητα  στη μειωμένη λειτουργία μεταξύ των εκτιμώμενων 2000-5000 γονιδίων που απαιτούνται για πλήρη νοητική και συναισθηματική λειτουργία, και η σύνθετη ετεροζυγωτία θα λειτουργήση εκθετικά με την πάροδο του χρόνου, καθώς οι επιβλαβείς ετερόζυγες μεταλλάξεις συσσωρεύονται στο γονιδίωμά μας με γραμμικό ρυθμό.

     Εάν συνεκτιμηθούν, ο μεγάλος αριθμός των γονιδίων που απαιτούνται για τη νοητική και συναισθηματική λειτουργία, και η μοναδική επιδεκτικότητα αυτών των γονιδίων στην απώλεια της ετεροζυγωτίας, με οδηγούν να συμπεράνω ότι, ως είδος, είμαστε εκπληκτικά εύθραυστοι νοητικώς και ίσως φθάσαμε σε μια κορυφή πριν  2000 - 6000 χρόνια. Αλλά, εάν χάνουμε τις νοητικές μας ικανότητες, πώς τις αποκτήσαμε αρχικά; Αυτό θα είναι το θέμα της επόμενης ενότητας.

(Απόδοση στα ελληνικά από την Αλεξάνδρα Σκορδάκη)

Μερικές επεξηγηματικές σημειώσεις

Αυτόσωμα: το χρωμόσωμα που δεν συνδέεται με το φύλο (ο άνθρωπος έχει 22 ζεύγη αυτοσωμάτων)

     

nBaf: (neuron-barrier-to-autointigration factor): μια πρωτεΐνη της ανθρώπινης χρωματίνης που χρησιμοποιείται από τους ρετροϊούς.

Δενδρίτες: μέρη των νευρικών κυττάρων, σε σχήμα αποφυάδων, που συλλέγουν τα σήματα που αποστέλλονται στο κύτταρο.

Απώλεια ετεροζυγωτίας: Απώλεια τμήματος από τον ένα μόνο κλώνο του διπλοειδούς ετερόζυγου γονιδιώματος. Συνδέεται συχνά με τον καρκίνο.

Συντομογραφίες

ID: νοητική ανεπάρκεια

XLID:  συνδεόμενη με το Χ νοητική ανεπάρκεια

LOH:   απώλεια της ετεροζυγωτίας